Científicos argentinos sintetizan promisorio compuesto para luchar contra el dolor
¿Y A VOS QUE TE DUELE? ¿A MI?… NADA
por la Dra. Cristina Pérez (especial para ARGENPRESS.info)
Si bien existen distintos tipos de dolor, a través de los tiempos el hombre ha utilizado diversos medios para calmarlo. Estos abarcan desde técnicas cruentas que ahuyentan los malos espíritus hasta preparados como el opio o la mandrágora que aparece en películas de Harry Potter.
Algunos principios activos sentaron las bases para los tratamientos farmacológicos actuales. Hoy en día existen muchos medicamentos analgésicos; sin embargo, sus efectos indeseables limitan su uso y justifican la búsqueda de compuestos más inocuos.
La naturaleza proporciona numerosos candidatos para estudiar, entre los cuales se encuentran los flavonoides, que conforman una familia de compuestos ampliamente distribuidos en el reino vegetal y en general son poco tóxicos.
Después de evaluar 38 compuestos de ese tipo, tanto naturales como sintéticos, Josefina Higgs y colaboradores informaron recientemente sobre la promisoria actividad analgésica de un compuesto producido por ellos, denominado 3,3-dibromoflavona y numerado como 31 en sus protocolos.
Los investigadores, guiados por la doctora en química Mariel Marder, investigadora independiente del CONICET y profesora adjunta de química biológica, publicaron el trabajo en la prestigiosa revista Neuropharmacology. Todos trabajan en el Instituto de Química y Bioquímica Biológicas (IQyFQB), con sede en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (FFyB UBA).
Para evaluar la actividad analgésica utilizaron ratones de laboratorio. “Dado que éstos no pueden hablar ni describir el dolor, recurrimos a modelos experimentales que reflejan el mismo a través de determinadas conductas que podamos evaluar”, explica Higgs¬,_magister en bioquímica y becaria doctoral del CONICET_ y da varios ejemplos.
Así, relata que en algunos estudios colocaron los animales sobre una plancha caliente que les generara dolor y midieron el tiempo que resistieron sin escapar de ella. Los ratones inyectados previamente con el compuesto 31 experimentaron menos dolor y por lo tanto pudieron permanecer más tiempo que aquellos que no habían recibido la droga.
El efecto analgésico detectado en estos experimentos involucra al principal sistema del organismo que controla el dolor. Más precisamente, el 31 opera a través de sitios receptores ubicados en el cerebro y activados por compuestos opioides.
Los opioides constituyen una familia de fármacos_ algunos de ellos dotados de alta eficacia analgésica_ que ejercen su acción actuando sobre el sistema nervioso central (SNC). Su nombre deriva de opio, término griego que alude al jugo de las semillas de la amapola “Papaver somniferum”, denominada adormidera porque produce sueño.
De la amapola a los medicamentos
El opio contiene más de 20 sustancias del grupo químico denominado alcaloide, entre las cuales se encuentra la morfina, denominada así en referencia a Morfeo, dios griego del sueño, que ella puede inducir.
Si bien el opio se conoce desde muchos siglos antes de Cristo, la morfina fue aislada recién en 1806 por un joven farmacéutico alemán. Es la droga patrón del grupo y por ello es utilizada como referencia para comparar los efectos de otros compuestos en estudio o ya aprobados como medicamentos.
La morfina ha sido ampliamente utilizada para aliviar el dolor intenso producido por distintas causas, entre ellas operaciones y tumores que no respondan a otros compuestos analgésicos más seguros denominados antiinflamatorios no esteroides (AINE), que incluye la aspirina y el ketorolac, por ejemplo.
“Los pacientes que reciben morfina se quejan de que les produce constipación e incoordinación motriz. Como dato auspicioso, y a diferencia de los opioides, el 31 carece de estos efectos adversos; tampoco es sedante ni ansiolítico a las dosis estudiadas”, comenta Higgs.
Tales características indicarían una relación entre beneficios y riesgos mejor que la de los opioides, como se espera de los flavonoides, sustancias bastante inocuas, como se consignó antes. Estos datos ameritarían la continuación de estudios farmacológicos, que de hecho están en curso.
“Nuestro equipo de investigadores está trabajando con flavonoides de distintas plantas desde 1991. Fuimos pioneros en estudiar las acciones de estos compuestos sobre el sistema nervioso central. Así, descubrimos los mecanismos sedantes y analgésicos de la hesperidina. Esta sustancia se extrae de las cáscaras de naranja, es muy consumida en comidas y comparte su nombre con el de un licor conocido”, explica Cristina Wasowski, licenciada en química y profesional principal del CONICET.
Con el objetivo de mejorar la actividad farmacológica de los flavonoides naturales, los investigadores modificaron químicamente su estructura introduciendo grupos electronegativos en sus moléculas, y así obtuvieron, entre otros, el auspicioso 31, compuesto que contiene bromo.
Wasowski resalta la importancia de realizar estas tareas de síntesis química con bajos costos en los propios laboratorios de la FFyB de la UBA, donde luego estudiaron los efectos biológicos de los compuestos.
Opio: 6.000 años de historia
A juzgar por los símbolos presentes en tablillas de 3000 a 4000 años antes de Cristo, es probable que los antiguos sumerios hayan conocido los efectos psicológicos del opio. Éstos incluyen sensación de bienestar o euforia, si bien en algunos casos pueden producir efectos opuestos.
El primer registro verbal del opio data del siglo III a.C. y proviene del médico y botánico griego Teofastro. Este discípulo de Aristóteles describió el jugo extraído de las cápsulas inmaduras de la amapola P. somniferum. Después de secarse al aire, el preparado se transforma en una masa gomosa de color pardo.
El opio fue empleado por los antiguos griegos y romanos para aliviar el dolor, el cansancio y el sufrimiento. De Europa fue llevado a Oriente por los mercaderes de Arabia, cuyos médicos lo aplicaron a la terapéutica, en especial para tratar diarreas severas, por su efecto constipante.
Pese a la mala reputación debida a la adicción que produce y otros efectos tóxicos, en el siglo XV Paracelso logró restituir los usos médicos del opio a través de un preparado conocido como láudano.
En Estados Unidos se observó abuso de opioides, merced a la disponibilidad irrestricta del opio y al influjo de inmigrantes fumadores del mismo provenientes de Oriente. Además, la invención de la aguja hipodérmica facilitó la inyección de morfina y con ella, una modalidad más grave de drogadicción.
El opio estuvo involucrado en distintas rutas de poder económico y político. En efecto, en una época representó una importante fuente de ingresos para países como Gran Bretaña, que introdujo el producto de la adormidera cultivada en India a través de una compañía inglesa que lo comercializaba.
A raíz de que el opio fuera prohibido por el gobierno chino, la Corona envió una flota a invadir China y así comenzaron las denominadas guerras del opio, la primera de las cuales se sostuvo entre 1839 y 1842. China no pudo afrontar el embate bélico y finalmente se rindió, cediendo Hong Kong al Reino Unido y aceptando la apertura de sus puertos al comercio internacional. Hong Kong fue devuelto a China recién en 1997, 155 años después del acuerdo.
Debido a la ilegalidad de su consumo, el opio continúa hasta nuestros días comercializándose en forma clandestina. De hecho, llevado por narcotraficantes atraviesa riesgosamente inhóspitos pasadizos de distintas fronteras internacionales, para desplazarse desde los cultivos de Pakistán hacia Irán, por ejemplo.
Búsqueda de opioides terapéuticos
El dolor constituye un importante problema de salud que deteriora la calidad de vida y puede limitar considerablemente el desempeño y la productividad de las personas en distintos ámbitos.
Como comenta Higgs, la adicción y otros efectos adversos producidos por los opioides estimula a la industria farmacéutica y por cierto a los investigadores a buscar analgésicos más seguros.
En este marco, en épocas cercanas a la segunda guerra mundial, se sintetizaron y usaron clínicamente compuestos como la meperidina y la metadona, a pesar de que producen efectos adversos similares a los de la morfina.
Un caso curioso es el de la nalorfina, cuyo uso fue restringiéndose a través del tiempo, pero debido a su particular perfil farmacológico propició la creación de nuevos fármacos y brindó herramientas para profundizar las investigaciones científicas.
Hoy se conocen muchos compuestos derivados del opio, clasificados como agonistas y antagonistas.
Los primeros tienen efectos similares a los de la morfina y se usan como analgésicos; algunos son además antitusivos, como la codeína, presente en el opio junto con la papaverina, usada como antiespasmódico. Otros, como la loperamida, se utilizan como antidiarreicos por sus efectos sobre el intestino.
La heroína, pariente de la morfina, tiene un efecto analgésico más potente que ésta. Sin embargo, su uso medicinal está restringido y su consumo es ilegal debido a su gran poder adicitivo.
La adicción implica dependencia física y psíquica. Como refiere un ex drogadicto: “primero se toma droga para estar mejor y después para no estar mal”.
Los antagonistas revierten la acción de la morfina y se utilizan para diagnosticar si una persona es adicta a los opioides y también para tratar las intoxicaciones producidas por estos compuestos.
¿Morfina producida por animales?
Pese a la amplia utilización de los opioides en los siglos XIX y principios del XX, poco se conocía acerca de sus mecanismos de acción. Recién a mediados de la década de 1970 se descubrió que la morfina en realidad imita a sustancias que el organismo posee naturalmente (denominadas agonistas endógenos) y que éstas actúan a través de sitios receptores propios. Este hecho es relevante ya que durante mucho tiempo se había creído que la morfina actuaba potenciando los efectos de otros neurotransmisores.
Los agonistas endógenos son péptidos, es decir, proteínas de moléculas pequeñas. Son muy parecidos entre sí y se clasifican como endorfinas, encefalinas y dinorfinas.
Se distribuyen no solamente en el sistema nervioso central sino también en glándulas y órganos como el estómago y el intestino.
Entre sus múltiples funciones, regulan la liberación de neurotransmisores y hormonas. Muchas veces sus actividades son difíciles de identificar debido a que se localizan junto a otras sustancias, entre ellas las relacionadas con la memoria.
En el SNC las encefalinas están involucradas en la percepción del dolor y en las sensaciones de bienestar. De hecho, se localizan en áreas reguladoras de los sentimientos, como el hipocampo.
Curiosamente, y al cabo de un largo camino del conocimiento científico, hoy se piensa que la propia morfina y congéneres podrían encontrarse de manera natural en los mamíferos, combinadas con proteínas u otras sustancias. Probablemente el hígado pueda sintetizar tales opioides.
Así como existen distintos agonistas endógenos, también se descubrió la diversidad de sitios receptores, bautizados con las letras griegas mu, delta y kappa. Todos ellos median efectos analgésicos, pero los mu son los responsables principales.
“In vitro, el 31 se fijó a los sitios receptores de opioides mu presentes en el cerebro de la rata, según nuestros estudios de fijación (“binding” en inglés), en que utilizamos una sustancia radiactiva abreviada como DAMCO”, apunta Wasowski.
Al igual que la morfina, la mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores mu. Sin embargo, el panorama se complica a medida que se aumenta la dosis.
En este contexto y por suerte para los farmacólogos, la morfina se descubrió antes que las endorfinas, ya que selecciona mejor los receptores opioides que los propios péptidos endógenos.
Patentes y flavonoides de acción central
Como ya sabemos, en general los flavonoides son sustancias muy seguras, y presentan baja toxicidad en humanos. Esto, sumado a su actividad biológica diversa, los hace atractivos en distintos campos de la farmacología.
Los efectos más aplicados son el antioxidante y aquellos que aumentan la resistencia y disminuyen la permeabilidad en venas y capilares. Los flavonoides han sido extensamente estudiados como antiinflamatorios y antimicrobianos. Sin embargo, sus efectos sobre el SNC han sido menos analizados; en los últimos tiempos se ha descubierto la actividad ansiolítica de algunos compuestos extraídos de plantas tranquilizantes como el tilo y la pasionaria.
Como citara Wasowski anteriormente, su grupo de investigadores¬_ guiado en ese tiempo por Alejandro Paladíni_ desarrolló distintas sustancias de tipo flavonoide, tanto sintéticas como semisintéticas, y comparó sus efectos con los de otras naturales.
Por sus resultados, los científicos obtuvieron varias patentes internacionales de propiedad intelectual. Entre ellas, las relacionadas con los efectos sedantes e hipnóticos de la Valeriana, caracterizada por su desagradable olor, según comenta Wasowski.
Con respecto a la analgesia, distintos investigadores del mundo estudiaron distintos flavonoides. Algunos de éstos actuán a través del sistema opioide, como la linarina y gosipina, mientras otros, como la miricitrina y la baicalina, utilizan otros mecanismos.
En este contexto, el compuesto 31 se perfila como promisorio candidato a analgésico que amerita la continuación de rigurosos estudios para saber si puede aprobarse como medicamento.